PRL(3)：無症候性高プロラクチン血症は治療すべきなのか？

症状が全く無いのに採血するとプロラクチンが高かった、という場合

そんなわけで、プロラクチンが高くて不妊になる理由はプロラクチンがKiss1ニューロンに働いて、低ゴナドトロピン血性卵巣機能低下症を引き起こすから月経不順/無月経/黄体機能不全になる、というのがその本体だ、とお話してきました。

PRL(2)：プロラクチンが高いとなぜ不妊になるのか？

一方で、
生理周期は至って順調、乳汁漏出も全くない、でも採血するとなぜかプロラクチンが高く出る
という方が確かに存在します。
本HPでは、このパターンを無症候性高プロラクチン血症と呼びます。

復習してみましょう。

PRL(1)：アメリカ生殖医学会の「高プロラクチン血症」患者さん向け説明書

の、「What cause Hyperprolactinemia？」の所にこうあります。

月経不順/無月経があったり、乳汁漏出があったり、夫婦間に高プロラクチン血症の伴う症状があり妊娠に至らない場合に、医師は血中プロラクチンを計測するよう指示することがあります。

なので僕的には、そもそもこの場合、無症状なのに「プロラクチンを採血している」という事実に「ちょっとまった」をかけたくなるわけですが、まあ、「スクリーニング」として採血項目に入っていたとして、それが高かった、ということになると思います。
では、この場合、どう対応するのがいいのでしょうか？
無症候性高プロラクチン血症も薬を飲んで下げたほうがいいのでしょうか？
ちゃんと論文があります。

Hyperprolactinaemia and the regular menstrual cycle in asymptomatic women: should it be treated during therapy for infertility?

この論文自体は2005年のもので、やや古いのですが良くまとめられています。
本ページではこの論文を解説してまいりたいと思います。
以下、太字の箇条書きのところが本論文の要旨、その下の部分が管理人の解説（感想）です。

Introduction（イントロダクション）

月経不順と不妊を引き起こす高プロラクチン血症の診断と治療に関する研究は数多くある。この場合は、通常プロラクチンを下げるのは異論のないところである。
では、月経周期が順調な女性が、特に排卵誘発をしようとするときに、高プロラクチン血症がある場合、どうすべきなのだろうか？
いくつか検討がなされているが、今のところ、はっきりとした結論には至っていない。
今回、無症候性高プロラクチン血症をどうすべきかを要約してみたいと思う。

Prolactin（プロラクチン）

【Physiology of prolactin（プロラクチンの生理学）】

プロラクチンは下垂体ホルモンで、乳汁分泌を制御し、ヒトでは30年以上前に発見された。
199アミノ酸からなる23kDaの蛋白質で、その遺伝子は6番染色体上にある。
遺伝子は5個のエキソンよりなり、成長ホルモンと40％の相同性がある。
プロラクチンは主に下垂体前葉より分泌される。
プロラクチンの遺伝子発現は下垂体以外の場所でも見られる。例えば、子宮内膜、T-リンパ球、脳、皮膚、乳腺、卵胞液中、卵胞細胞、羊水などである。
下垂体外分泌の詳細な作用は十分理解されてはいない。
子宮内膜プロラクチンは、子宮内膜の着床～分娩までの変化に重要な役割を有するようである。
プロラクチン蛋白はリン酸化や糖化などの修飾を受けたいくつかの形態が存在することが知られている。
糖化されていないプロラクチン蛋白は「リトル・プロラクチン」と呼ばれ、もっとも活性が高い。
糖化され、糖鎖が付くと50kDaの「ビッグ・プロラクチン」、この糖化プロラクチンが免疫グロブリンにより２量体を形成すると、100kDaの「ビッグ・ビッグ・プロラクチン」となる。
これらの糖化プロラクチンは、「リトル・プロラクチン」と比べるとレセプター結合能が弱まり、生物学的活性が低下する。

【Biological effects of prolactin（プロラクチンの生物学的効果）】

プロラクチンは乳腺発達と乳汁分泌を刺激する。また、黄体の形成・活動も促進する。
その他に300もの働きが知られている。

<<管理人考察>>

PRLを産生しているのは下垂体のみではなく、内膜では着床に関連しているようだ、黄体形成にも一役買っているようだ、ということは理解しておきましょう。
で、一言で『プロラクチン』と言っても、活性の高い形態もあれば、活性の低い形態もある、ということですね。
「リトル・プロラクチン」は働き者だけど、「ビッグ・プロラクチン」やら「ビッグ・ビッグ・プロラクチン」は、ズウタイ大きいのに働かない。
一口に「プロラクチン」と言っても、「活性の高いプロラクチン」もいれば、「活性の低いプロラクチン」もいる、というわけです。
一応、マニアックな所は、大分削ってあります。
この先の話につながる重要な点は、（当たり前ですが）プロラクチンは「悪のホルモン」ではなく、「必要なホルモン」。
不妊がらみでは、黄体形成/機能にも、着床にも活躍するホルモン。
という点です。

Hyperprolactinaemia（高プロラクチン血症）

【Incidence and causes of hyperprolactinaemia（高プロラクチン血症の頻度と原因）】

生理学的には、ストレス、食事（高蛋白食）、睡眠などでプロラクチンは上昇する。
病的には下垂体腺腫と薬剤性が最も多い。（避妊用の）ピルでは、50μgのエチニルエストラジオール含有製剤で約40％の人が、35μgでは20-30％が高プロラクチン血症になる（管理人注：50μgはいわゆる中容量ピルに、35μgは低用量ピルになります）。

【Possible effects of hyperprolactinaemia in women（高プロラクチン血症で起こりうること）】

高プロラクチン血症では、卵胞発育が阻害され、黄体からのプロゲステロン分泌が抑制される。
乳汁漏出性無月経の原因となる。
このような高プロラクチン血症に伴う月経異常はドーパミンの上昇を引き起こし、ひいては、GnRH産生阻害、卵巣機能障害を引き起こすためである。
無月経になると、低エストロゲン血症となり、骨塩減少を引き起こすが、下垂体腺腫による高プロラクチン血症による乳汁漏出性無月経の場合は、それ以外の無月経のケースよりも骨塩減少が重度であることが知られていて、プロラクチンは直接骨に作用しているようである。
よって、高プロラクチン血症に伴う低ゴナドトロピン血性卵巣機能低下症は骨粗鬆症のリスクと考えるべきなのかも知れない。

【Indications for treatment and therapeutic options in hyperprolactinaemia（高プロラクチン血症の治療適応と治療法）】

高プロラクチン血症の治療適応は、月経周期異常を有する生殖期年齢の女性である。
ドーパミン作動薬によって、プロラクチンを低下させる。
大きな下垂体腺腫は手術療法がおこなわれることがあるが、その適応基準は議論のあるところである。

<<管理人考察>>

ここでのポイントは、プロラクチンの分泌刺激には生理的なものと病的なものがあるということですね。
逆に言うと、プロラクチンが高かった場合、まず、その原因を考える必要があるというわけです。
果たしてその原因が生理的に当然起こりうるものなのか、あるいは、病的に起こっているものなのかを見極めないといけないということです。
（もっというと、本当に下げる必要があるのかどうか？をきちんと吟味する必要があるということです。）

例えば僕は、特に月経不順がない方がプロラクチンが高かった場合、まず、
「採血なさったとき、ひどく緊張したりしていませんでしたか？」
「凄く痛かったですか？」
と確認しています。
そう、プロラクチンが正常上限を上回った場合、僕がまず考えるのは、採血時に過剰なストレスがかかっていなかったか？ということです。
つまり、ストレスによる生理的上昇を否定することが重要だと思っています。
後は、ここにも出てきましたが、意外に多いのがピルですね。
向精神薬は当然だれでもチェックするわけですが、不妊治療の現場では、直前までピル飲んでいた、とか結構あるわけです。
これも眉唾なわけです。

・・・・、ま、この辺はあくまで「僕流」なんですけどね。

Macroprolactinaemia（マクロプロラクチン血症）

【Incidence and causes of macroprolactinaemia（マクロプロラクチン血症の頻度と原因）】

前述のごとく、単量体のプロラクチンは23kDaで、全プロラクチンの多くを占めるが、血中プロラクチンには50kDaのビッグ・プロラクチン、100kDaのビッグ・ビッグ・プロラクチンも含まれる。
高プロラクチン血症だが、そのプロラクチンの多くが、生理活性の低いビッグ・ビッグ・プロラクチンである場合をマクロプロラクチン血症と呼んでいる。
高プロラクチン血症だが、症状が無く、下垂体腫瘍も無い場合にマクロプロラクチン血症が疑われる。
マクロプロラクチン血症は、遺伝的な要素があるようだ。
マクロプロラクチン血症は、無症候性高プロラクチン血症の女性の31%に見られる。
抗プロラクチン抗体（自己抗体）を有する女性に、プロラクチン-抗プロラクチン抗体が形成され、プロラクチンの代謝が遅くなり、高プロラクチン血症が見られるようになる。

【Laboratory diagnosis of macroprolactinaemia（マクロプロラクチン血症の診断）】

血中プロラクチン濃度の検査結果は、モノマーのプロラクチンとビッグ・ビッグ・プロラクチンを区別できていない可能性がある点に注意して解釈しなければならない。
実臨床上はPEG処理法が有効であろう。
PEG処理後のプロラクチン回収率が40%以下なら明らかにマクロプロラクチンが多く含まれていると判定してよい。回収率が40-60%ならマクロプロラクチンを含んでいる可能性がある。

【When are additional laboratory diagnostics indicated to exclude or to confirm macroprolactinaemia（マクロプロラクチン血症を診断/除外するための追加検査）】

Oliverらは、月経周期が順調な不妊女性に対して、ルーチーンでTSHとプロラクチンを測定することに疑問を呈している。
マクロプロラクチン血症の場合、通常、無月経や乳汁漏出といった高プロラクチン血症の症状を呈さない。
「マクロプロラクチン血症である」と診断することは、無用な検査・治療を避けるために重要である。
無用な検査・治療を避けるために、血中プロラクチン濃度が25ng/ml以上だった場合、マクロプロラクチン血症のスクリーニングを行うことが推奨されている。

<<管理人考察>>

一般の方にはきっとすっごく難しいですね。訳わからないのが普通だと思います。
この内容を噛み砕いて書くと、つまりは、

採血で計られた血中プロラクチン濃度は、実際のプロラクチンのホルモン活性を計っているわけではない！

ということです。
皆さんがホルモン採血してもらって出てきた「プロラクチン濃度」というのは、プロラクチンという蛋白質がいろんな形態をとっているのですが、それは無視している、という訳です。

ちなみに何の味付けもされていないプロラクチン（仮にfreeプロラクチンと名付けます）の生理学的活性を100とすると、糖化プロラクチン（プロラクチンに糖がくっついたもの）の活性は25～35だそうです。で、ここで言葉の出てきた「マクロプロラクチン」という形態になると、活性はほぼ0とされています。

で、要するに、皆さんが採血された「プロラクチン」というのは

「血中プロラクチン濃度」＝freeプロラクチン＋糖化プロラクチン＋マクロプロラクチン＋・・・

という風になっているわけです。
誤解を恐れずに言うと、生理学的活性は無視。ただ単に「蛋白質」としての濃度を計っているわけですね。
これが、僕が「血中プロラクチン濃度」が高いというだけで、即治療を始めてしまうのはどうなのよ？と言っている理由です。

難しかったですかね？一般の方は、ここまで理解してもらえれば十分だと思います。

★★★以下、オタクな人専用！★★★
最初にお断りしました通り、この論文は2005年のもので、少し古いです。
今の僕が承知している内容は以下なのですが、間違い等ございましたら御指摘下さい。

「マクロプロラクチン」という言葉はは、ある特定の化学的状態にあるプロラクチンを指示しているものではなくて、本当に言葉のまま、「分子量の大きなプロラクチン」の総称ですね。多分、現在の定義では、「分子量150 kDa以上」ということになろうかと思います。
ある報告によると、「マクロプロラクチン」の87%がPRL-IgG複合体、67%がPRL-自己免疫性抗PRL抗体複合体とのことですので、逆に言うと、13%は「macroprolactin other than PRL-IgG complex」ということになりますね。「抗PRL自己抗体」と聞くと、何となく、「他の膠原病との合併は？」と考えたくなりますが、どうやら、そういうものではないようです。
では、なぜPRLに対する自己抗体ができてしまうのかというと、これがよくわかっていないらしい。可能性として挙げられているのが「Posttranslational modifications such as phosphorylation of PRL」とのこと。つまりは、PRL蛋白に対するリン酸化等の化学的修飾の個人差によってPRLの立体構造に個人差があって、これが抗原性の差を生むのだろうということ。これを今回御紹介している論文では「遺伝的要因」と表現しているわけです。で、抗体結合部位にPRL受容体結合部位が含まれているのだろう、だから生理学的活性が出ないのだろうと言う訳です。
ちなみに、IgG結合マクロプロラクチンでも、IgGから解離させるとfree PRLと同等の生物活性を示すそうです。で、大分子量によるクリアランス低下のため血中に蓄積される。なので、採血上はこれも検知してしまうため、「高プロラクチン血症」となってしまう。

ということですね。つまり、
本来は「free PRL」（というか、「PRL活性」）で物を論じなければいけないのに、現状は「total PRL」で物を論じているシーンが多い
というわけです。

「マクロプロラクチン血症なのかどうか？」はどう診断すればいいのか？という点も書かれていました。
それがPEG処理法だと書いてある訳です。
このPEG処理法、簡単です。
PEGとは、生物系やっている人にはおなじみ「ポリエチレングリコール」というもので、PEG処理をして遠心分離すると、マクロプロラクチンは沈殿してしまいます。
で、PEG処理後の上清のみのプロラクチン濃度を計ります。で、
「PEG処理後の上清のプロラクチン濃度」/「元々のプロラクチン濃度」＝「プロラクチン回収率」
と定義して、これが40%以下だと、マクロプロラクチン血症で、40～60%だとマクロプロラクチン血症の可能性があると考えましょう、と書いてあるわけです。
（実際には、「プロラクチン回収率40%以下」かつ「PEG処理後プロラクチン濃度正常」が条件になります。）

何度か書きましたが、この論文は2005年のものです。
今日現在では、「マクロプロラクチンへの反応性が低いプロラクチン測定キット」というのも開発されていて、また、それ自体が測定キットの売りになっています。（ちなみにエクルーシス・プロラクチン３というのとケミルミACS・プロラクチンというのが有名です）
（僕自身が不勉強のため、おはずかしながらこれらのキットがなぜマクロプロラクチンを検出しないのかの機序は知りません！今度作っている会社の人に会う機会があったら教えてもらおうかと思っております！）
なので今日では「プロラクチン濃度」は何という会社の何というキットを使って計った結果なのか？というのがミソになっている、という現状なのです。

直近内容が難しくなりすぎました。反省しております。

Should hyperprolactinaemia in asymptomatic women during ovarian stimulation be treated?（無症候性高プロラクチン血症患者の排卵誘発時にプロラクチンは下げるべきか？）

以上のことより、無症候性高プロラクチン血症の患者の多くは、マクロプロラクチン量が一定割合を占めていると考えることができるのかも知れない。
但し、マクロプロラクチン血症を全く無害なものとして扱っていいかどうかという問題が残る。
例えば、（プロラクチンでのマクロプロラクチンのように）インスリンで、インスリンに対する自己抗体が作られる例があるが、この場合、一過性の低血糖を起こすことが知られている。
Malarkeyらは、3人のマクロプロラクチン血症の患者を長期フォローした結果、マクロプロラクチン血症は完全に無害とは言い切れず、時として、不妊の原因となる可能性があるとしている（ただし、この3人には甲状腺疾患を合併していたが）。
逆に、マクロプロラクチンには、下垂体のプロラクチン分泌に対するネガティブフィードバック機構や、ゴナドトロピン分泌には影響しないという強いエビデンスもある。
現在もっとも問題なのは、マクロプロラクチン存在下で、単量体のプロラクチン濃度のみを計測できる測定系が存在しないことだ。
また、今日の臨床上、多くの医者がマクロプロラクチンの問題を考慮せず、高プロラクチン血症を症状があろうがなかろうが、同様に治療してしまう傾向にあるということができる。
マクロプロラクチン血症患者を（そうでない高プロラクチン血症患者と同様に）治療してしまうと、プロラクチン活性が抑制されすぎてしまう。
この薬剤性プロラクチン分泌不全による黄体機能不全も報告されている。
結論として、無症候性高プロラクチン血症の場合は、マクロプロラクチン血症の除外をすべきである。
以上をまとめると、無症候性高プロラクチン血症患者に対して排卵誘発をする場合、プロラクチンを下げる治療を併用したほうがいいのかどうかの結論ははっきりしていない。但し、マクロプロラクチン血症は除外すべきである。

<<管理人考察>>

とのことです。ややこしいですね。サマライズします。つまり、
月経周期が順調だけども採血するとプロラクチンが高い場合、マクロプロラクチン血症なのかどうかの検査をしなさい。その結果、マクロプロラクチン血症だったなら、プロラクチンは下げてはいけません。マクロプロラクチン血症でなかったら、下げたほうがいいのかそのままでいいのかのエビデンスはありません。
というわけですね。
そういうわけで、高プロラクチン血症がマクロプロラクチンによるものなら下げてはいけないと書いてあります。で、プロラクチンが高いからと言ってマクロプロラクチンを調べずにプロラクチンをいきなり下げてしまう医者が問題だ、と書いてあるわけです。

お断りしておきますが、僕が言っているわけではないですよ。僕を非難しないでくださいね。（笑）
誤解なきよう原文載せておきます。

Looking at the daily practice, it can be argued that most clinicians fail to consider the problem of macroprolactinand tend to treat hyperprolactinaemia in both symptomatic and asymptomatic patients.
The result of medical treatment of patients with macroprolactinaemia could be an oversuppressed bioactive monomeric PRL.
Luteal insufficiency, resulting from pharmacologically induced PRL oversuppression, has been reported.

よって、この論文によれば、
無症状の高プロラクチン血症は、マクロプロラクチン血症なら下げない、マクロプロラクチン血症でなければ下げたほうがいいのかどうかわかっていない。
が結論、ということになりそうです。そして何より、
有症状高プロラクチン血症（つまり乳汁漏出性無月経/月経不順がある場合）と、無症候性高プロラクチン血症を同等に扱ってはいけない
というわけです。

管理人まとめ

ということでまとめます。

「採血で血中プロラクチン値が高い」のと「プロラクチンのホルモン活性が高い」状態とは、必ずしもリンクしているわけではないわけです。
なので、「血中プロラクチン値は高い」けど「高プロラクチン血症の症状が無い」場合、つまり、症状と採血値が乖離している場合、すべきことは疑ってかかることなわけです。この時点でいきなり投薬してしまうのはどうか？と思うわけです。

何を疑うか？、まずは採血条件の再検討です。採血を失敗されたりしなかったか？（ストレス）、いつ採血したのか？食事の影響は？高蛋白食？など。で、こういった生理的反応性高プロラクチン血症（僕の造語）が疑われるなら、当然ながら再検査です。午前中に、空腹で、採血のストレスがかからないように注意して。

で、次に、そういうことでマクロプロラクチンを疑うわけです。
測定したキットはどの会社のなんというキットだったのか？が大事な点は記載した通りです。
マクロプロラクチンを計測してしまうキットを使っているなら、PEG処理すればいいわけです。
以上が僕が、無症候性高プロラクチン血症はプロラクチンを下げない理由です。

測定値のみを根拠に治療を行わない。
必ず原因を鑑別してから、必要だったら治療を行う。

この判断はこの論文を読んで結論したものです。
「我流」かもしれませんが、満更根拠がないわけではないんです。