不妊治療と先天性インプリント遺伝子異常症(3)

ということで復習すると、両親からもらった遺伝子のうち、特定の親由来のもののみが活性化し、他方の親由来のものは不活化されている遺伝子をまとめてインプリント遺伝子と呼ぶのでした。

では、ここで、父親由来の遺伝子（図の青）が活性化して、母親由来の遺伝子（図の赤）は不活化しているインプリント遺伝子αを想定してみましょう。

こんな感じですね。

父親由来の青は「読んで！」、母親由来の赤は「読まないで！」となっているわけです。

でも、母親由来の遺伝子は無くなってしまうわけではないんですね。
遺伝子としては「ある」、だけど、「読まないで！」となっている。
この「私は読まないで」というのを、生体はどのようにやっているかというと、主に「メチル化」という方法を使っているとされています。

高校の化学で「メチル基」というのを習いましたよね。-CH₃ですね。

これを遺伝子にくっ付けると、「ここから先は読むな！」という印になるそうなのです。

「遺伝子（ゲノム）」を変化させるのではなく、遺伝子の「外」にメチル基という印をつけて遺伝子を制御する方法なので「エピ（外）ゲノム（遺伝子）」、形容詞にするとエピジェネティック（epi-genetic）と呼ばれています。

インプリント遺伝子のリプログラミング

みなさ～～～ん！ついてこれてますか～～～？（笑）
さて、バックグラウンドの最後行きます！（まだバックグラウンド！！）

えっと、今度は仮に僕が精子を作るシーンを想定します。
その際、インプリント遺伝子はどう動くのか？ということです。

例えば、今話に出てきている「インプリント遺伝子α」をこのまま精子にしてしまうとどうなるか？

これ、まずい事態なのおわかりいただけます？

そう、僕が精子を作るシーンでは、今度は僕が父親にならなければならないわけです。
なので、インプリント遺伝子αは活性化してから子供に渡さなければならないわけですね。

よって、僕の母親が僕にメチル基を付けて渡してくれた赤い遺伝子αを、僕が子供に渡すときは、メチル基を外してから渡さないといけないわけです！
つまりこう。

これで、僕は父親として活性化させるべきインプリント遺伝子をきちんと活性化して子供に渡すことが出来ました。

この逆、即ち、父親として不活化させるべきインプリント遺伝子をきちんと不活化して渡すのは、さらにひと手間かかります。
母方活性父方不活性のインプリント遺伝子βは、このようにして子供に渡すことになります。

そうなんです。不活化させるべきインプリント遺伝子はいきなりメチル化するのではなく、一回メチル基を外して、再度付け直すそうなんですね。

女性側の卵子でももちろん同じことが行われています。

このように、インプリント遺伝子を、親として、正確に子供に渡す仕事は「リプログラミング（re-proglaming）」と呼んでいます。

大丈夫でしょうか？大混乱してきましたか？
そんなわけで、親からもらったインプリント遺伝子のスイッチをきちんとon/offにして子供に渡すのには、こんな一苦労があるのです。

しかも、前出の通り、卵子の方が不活化するべきインプリント遺伝子が圧倒的に多いので、卵子のお仕事は大変です。
しかも、精子のリプログラミングは射出される時にはもうすっかり終わっていると考えられていますが、卵子の方はギリギリまで時間をかけてこのお仕事を行っているとされています。

不妊治療の様々なステップが、インプリント遺伝子の「メチル化」を邪魔している可能性が指摘されている

で、ようやく本題。

当初書いた通り、ここから先は非常にデリケートな問題だと思います。
僕が書いた砕けた表現で誤解を与えてしまうといけないので、この分野の専門家の先生の論文を参照しておきたいと思います。
えっと、

生殖補助医療由来の先天性ゲノムインプリンティング異常症

です。
1ページ目の第2段落～

「DNAメチル化に代表されるエピジェネティックな修飾は、・・・・、ヒトARTはインプリントが獲得される時期の配偶子を操作するため、排卵誘発、配偶子操作、培養液などの外的要因のメチル化への影響について懸念されている。このため，DNAメチル化異常（エピゲノム変異）を伴うインプリンティング異常症（先天奇形症候群）の発症率が増加している理由と指摘する研究者が数多くみられる。」

という内容を以下説明するつもりです。

で、2ページ目の左下

「これらの結果をまとめると、・・・・、生殖細胞形成過程におけるメチル化の獲得の異常というより、むしろ受精以降のメチル化の安定性維持機構の障害が疑われる。」

というところも触れます。

この分野の専門家の先生たちの頭の中には、

不妊治療で精子/卵子（特に卵子）に「手を加える」時期が、ちょうどメチル基をくっつける時期に相当するので、本来ならちょうどいい具合にメチル化されるべきところを、不妊治療の色々なステップが「邪魔」するんじゃないか？

という疑いがあるのです。

で、メチル化の程度が、本来行われる程度と違ってしまうのではないか？
即ち、エピジェネティックに行われる遺伝子制御に狂いが生じてしまうのではないか？というわけです。

今のところ不妊治療と関連すると報告されているインプリンティング異常症のメチル化異常症はほぼ卵子で、卵子側が本来メチル基をくっ付けるべきところのメチル化が「甘い」か「されていない」というものです。

こうなる理由として考えられているのは、今までお話ししてきたごとく、

そもそも卵子が精子に比べていっぱいメチル化すべきところがある
卵子は成熟するギリギリまでメチル化を行っている

などが言われているそうです。

「邪魔の仕方」は2パーターン考えられていて

「卵子」のメチル化を邪魔してしまうパターン → 排卵誘発
「卵子」がいい状態に一度きちんとメチル化したものを、環境が異なるがゆえに剥がれてしまうのではないか？パターン →　ICSIなどの配偶子操作、培養環境

というわけです。

で、細かいことを言うと、最近の研究からは、どうやら後者、すなわち、「一度メチル基が付いたものが剥がれてしまうパターン」の方がメインらしいと考えられているようです。

で、

インプリンティング遺伝子のメチル化が甘くなるかも知れないことが、では、生まれてくる子に何か影響を及ぼすのか？許容範囲なのか？が議論になっている。

というわけです。

だから、
「不妊治療と小児癌の関連がある？/ない？」
「不妊治療と小児の精神疾患の関連がある？/ない？」
と超有名論文でやっているわけです。

で、こうした研究の結果出て来た「有意差なし」というのは、読み替えると、

「不妊治療の行為自体はインプリンティング遺伝子のメチル化が甘くなるかも知れないよ。でもそれは「小児癌」という意味では問題ないレベルなのかもしれないよ。」

逆に「有意差あり」というのは、

「不妊治療の行為自体はインプリンティング遺伝子のメチル化が甘くなるかも知れないよ。それが原因なのかどうかは別問題だけど（←ここ重要。また解説します。）、確かに子供にがんの発生が少し増えるようなんだ。」

という深～～～～～～～い意味が込められているのです。

なので、
「不妊治療でがんが増えた！大変だ！」
とか
「不妊治療でがんは増えなかった！安心だね！」
とかいうレベルのニュースは、本当に数字の解説をしているの過ぎず、その数字が裏で持っている重要性が伝わっていないと思うのです。